佑民寺始建于南朝,至今有1400年的歷史了。佑民寺最早叫大佛寺,梁代的時候,豫章王(豫章就是古代南昌的別稱)的老師葛鱘家里有一口井,里面住了蛟龍。豫章王特意造了一尊大佛像來鎮住蛟龍。后來,葛鱘把這所房子捐出來建寺廟,因為供奉了鎮龍的大佛像,所以就叫大佛寺了。唐朝時,大佛寺改名為“開元寺”。
禪宗八祖馬祖道一擔任佑民寺住持十五年,開創了洪州宗,784年,新羅(也就是現在的韓國)的僧人無寂來開元寺參拜當時的住持馬祖的弟子西唐智藏禪師,深得西唐智藏的賞識,將法號改成道義,并傳授禪門心法。智藏禪師的新羅弟子除了道義外,還有洪陟、惠哲禪師等,回韓國開創了實相山派、桐裹山派。九世紀初,禪宗在韓國形成“禪門九山”,其中有七山與馬祖道一的洪州宗有關。

進入隋唐之際,大佛寺香火很盛。到唐開元年間(713-741),大佛寺奉敕改稱“開元寺”。此時寺中香火不減當年,梵音久播,聲名遠傳,不僅譽稱中華,而且遠至海外。據《中朝佛教文化交流史》等記載,開元年間之初,新羅(今韓國)僧人金大悲。住于洪州開元寺(即今南昌佑民寺)。唐大歷年間(766—799),洪州一度改名鐘陵。大歷八年(773),有中國禪宗八祖之尊的釋道一移錫人住鐘陵開元寺,在此弘法長達15年之久。
釋道一(709—788),俗姓馬,漢州什邡(今四川什邡縣)人。幼年出家于邑內羅漢寺,20歲于渝州(州治在今重慶)圓律師座下受具足戒后,游學至南岳衡山(今屬湖南省),得釋懷讓以“磨磚不能成鏡,坐禪豈能成佛”之開示,言下頓悟。而后,隨侍釋懷讓9載,得授心印。數年后,釋道一前往福建,開法于建陽佛跡嶺(今屬福建省),廣弘南宗頓悟宗風。唐天寶三年(744)前后,釋道一率眾遷錫江西。到大歷八年(773),釋道一率眾移住鐘陵開元寺。
佑民寺殿堂雄偉,前殿有眾多佛像和千佛缸,缸外裝飾九十余個佛像,神態各異,古樸端莊。在缸上飾佛像眾多,國內罕見。后殿有巨型銅佛像,佛像莊肅穆,較為珍貴。佑民寺右側,一座四層角形的鐘樓挺然護在佑民寺旁。鐘樓內懸有大銅鐘一口,為十世紀南唐時鑄,重五千多公斤,高二點三米,周長四點七米。鐘樓為一九二九年用花崗石修筑的。
傳說朱元璋曾微服佑民寺,寺僧再三追問其姓名,朱元璋大為惱火,便題詩一首于殿壁上,曰:“余盡江西數萬兵,腰間寶劍摁留腥。野僧不識山河主,只管叨叨問姓名。”題罷便擲筆而去,并說要嚴懲寺僧。寺僧甚懼,正好一云游僧夜宿于此,其將壁上的原詩抹掉,另題一首,曰:“御筆題詩不敢留,留時惟恐鬼神愁;好將江水頻頻洗,猶有毫光射斗牛。”而后當朱元璋準備問罪之時,閱過新詩后便不再追究了,并贊“寺內大有人在”。

嘉慶年間,在后殿鑄銅接引佛一尊,高1.6丈,重3萬6千斤。民國年間,南昌民諺“江西窮是窮,還有三萬六千銅”即指此。
民國之初,北洋軍閥即強占佑清寺為營房。此后,國民黨軍隊竟將寺宇殿堂作為軍火庫,劃為禁區,僧人全被驅出,香火中斷。而且,駐在寺中軍隊多次在寺內造成火藥爆炸,殿堂寺宇遭到嚴重破壞。1927年“八一起義”戰斗中,起義軍攻打了國民黨軍隊彈藥庫——南昌佑清寺。1929年,南昌居士姚國美、曾非歟等和南海行宮住持恒定和尚共同發起修復佑清寺。
姚國美帶頭捐出診金數萬元,并聯絡眾同參募集凈資,重修大雄寶殿,改建山門,復建念佛堂,重塑佛像。姚國美主持在山門右側房開設中醫診所,施醫舍藥,以藥金所得,供寺中香火油金。山門左側房辟為佛經流通處。在寺西側興建花崗巖結構四層四角形鐘樓一座(址在今環湖路四號),移原普賢寺銅鐘于其上。修復竣工之后,姚國美等共議將寺名改為“佑民寺”。
接著姚國美等又聯絡同參于佑民寺念佛堂成立南昌居士林(又名“覺集念佛林”)。在此前后,釋慈舟、釋印光和居士梅光羲等相繼到佑民寺講經說法。西藏諾那呼圖克圖及其弟子貢噶上師也先后在佑民寺啟壇,灌頂傳道。
1966年6月,“文化大革命”開始后,佑民寺慘遭破壞,殿堂建筑及諸殿佛、菩薩像和法器等毀壞殆盡,僧人被驅出山門,3萬斤大銅佛像遭鋸毀,除頭部外,悉被熔化。寺宇院落全遭其他單位與個人占有。
“文化大革命”結束后,1986年中共南昌市委和市人民政府作出修復佑民寺決定,撥出專款將寺內占用單位與住戶遷出。次年春,鐘樓和藥師佛殿修復告竣。4月,省佛協常務理事釋戒全應請入住,出任住持。寺內中斷20多年的香火得以復燃。接著,省佛協副秘書長兼常務理事釋達定應請為監院。得海內外四眾弟子相助,特別是香港寶蓮寺方丈釋圣一多次捐款,佑民寺修復工程進展很快。1991年元月2日(農歷11月2日),佑民寺隆重舉行大鐘大鼓開響儀式,中斷20余年的鐘鼓得以復響。